Latgales Kultūrvēstures muzejs dibināts 1959.gadā kā Ludzas Novadpētniecības muzeja filiāle.
Muzeja ēka būvēta 19. gs. trešajā ceturksnī un 1861. g. tā bija viena no septiņpadsmit akmens celtnēm Režicā. 1884.g. ēku slimnīcas vajadzībām pārpirka pilsēta par 2 900 rubļiem. Kad 1932. g. tika uzbūvēta jaunā Latvijas Sarkanā Krusta slimnīca, bijušajā savrupmājā ierīkoja krievu pamatskolu.
1937.g. Rēzeknes Dome Latgales centrālajam muzejam nomā nodeva trīs lielas telpas Atbrīvošanas alejā 102. 1938. g. muzejs sāka savu darbu. 1940. g. tā kolekcijā bija jau 1226 eksponāti, bet 1941.
g. daļa tika noslēpta pilsētas domes pagrabos, bet otra – privātās noliktavās. Pats muzejs tika pārveidots par štābu.
Savas durvis muzejs atkal vēra vaļā 1960. g. 21. jūlijā. Ilgus gadus tas bija Rēzeknes novadpētniecības muzejs, līdz 1990. g. tas pēc kolekciju specifikas tika pārdēvēts par Latgales Kultūrvēstures muzeju.
2010. gadā ERAF un Rēzeknes pilsētas domes finansētā projekta ietvaros, notika muzeja rekonstrukcijas darbi, kuru gaitā tika modernizēts izstāžu nams un uzbūvēta jauna piebūve, kas savieno vēsturisko muzeja ēku un izstāžu namu vienotā ēku kompleksā.
Apmeklētājiem muzejs sniedz iespēju iepazīt pastāvīgās ekspozīcijas: vēstures „Rēzekne laikmetu griežos”, Latgales keramikas „Māla un uguns pārvērtību radīts brīnums”, mākslas „Latgales glezniecība” (tā izvietota RMDV Mākslas namā 18.Novembra ielā 26, Rēzeknē). Katru mēnesi skatāmas jaunas mākslas un tematiskās izstādes.
